Mutations de KRAS : un mécanisme de résistance commun aux traitements bioguidés - 11/01/17

Les traitements par inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ont amélioré la prise en charge des patients atteints d’adénocarcinome (ADC) bronchique de stade IV. Malgré une bonne réponse initiale aux ITK, les patients progressent tous ultérieurement, suite au développement de résistances secondaires. Les mutations de KRAS sont un mécanisme commun à plusieurs ITK.

Nous avons sélectionné 3 patients atteints d’ADC bronchique de stade IV qui, bien que traités par des ITK visant différents drivers oncogéniques (EGFR, ALK, BRAF), ont progressé suite au développement d’une résistance au TKI par une mutation de KRAS.

Mme F, présentant un ADC métastatique avec une délétion de l’exon 19 d’EGFR, a bénéficié en 1^re ligne d’une chimiothérapie. À progression, la patiente a bénéficié d’un traitement par gefitinib pendant 26 mois, puis d’un inhibiteur d’HSP90 et une chimiothérapie. Une biopsie du site de progression a montré une mutation de KRAS, non présente sur l’ADN circulant qui retrouvait alors une mutation de l’exon 19 d’EGFR. M.M. a été traité pour un ADC métastatique par 4 cures de cisplatine/pemetrexed suivies de maintenance par pemetrexed. Devant une progression pulmonaire, un traitement par erlotinib a été introduit avec une réponse de 14 mois. À progression, une mutation de BRAF V600E a été mise en évidence sur une rebiopsie et il a reçu dabrafénib/tramétinib dans un essai clinique. La maladie est stable depuis 26 mois mais le patient a développé une lésion pulmonaire secondaire d’évolution isolée dont la biopsie montre une mutation de KRAS. Mme R. présentant un ADC avec réarrangement ALK a reçu du crizotinib en 1^re ligne avec une réponse pendant 13 mois. Suite à une progression ganglionnaire médiastinale la patiente a bénéficié de 4 cures de cisplatine/pemetrexed et 4 cures de maintenance par pemetrexed. À la rechute, des biopsies ganglionnaires médiastinales et surrénaliennes montrent une mutation de KRAS. La patiente bénéficie actuellement de cérétinib associé à un anti-CDK4/6.

Les mutations de KRAS, présentes d’emblée dans 30 % des ADC pulmonaires, se développent également secondairement lors de l’échappement à divers ITK. Le développement de traitements efficaces contre les mutations de KRAS est nécessaire pour traiter ces patients à progression ou, si possible prévenir ou retarder l’apparition de cette mutation.